免疫组化×双抗ADC联手出击：引领实体瘤治疗新浪潮

发布日期：2025-04-10

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新时代新武器

双抗ADC挺进实体瘤战场

近年来，抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugates, ADCs）逐渐成为实体肿瘤靶向治疗领域革命性的治疗策略，已在临床应用中展现出显著优势。然而随着实体瘤ADC研发的逐渐深入，其局限性也日益显现，例如肿瘤异质性导致靶点表达不均、脱靶毒性引发的安全性风险和耐药性导致的疗效衰减等问题。针对这些限制，双特异性抗体偶联药物（Bispecific Antibody-Drug Conjugates, BsADCs）成为突破单抗ADC药物瓶颈的重要研究方向 (图1)。

双抗ADC（BsADCs）结构设计^[1]

BsADCs结合了双特异性抗体与ADC药物结构的优势，可通过独特的双靶点或双表位结合来提升肿瘤治疗的靶向性，降低脱靶毒性，同时一定程度上也可克服因单一靶点表达量下降而产生的耐药性问题。此外，Linker和Payload的优化可增强药物的内化杀伤能力。

目前全球还没有获批上市的双抗ADC药物，但是临床管线进展迅速。研发进度领先的有百利天恒的HER3/EGFR双靶点BsADC BL-B01D1和Alphamab Oncology的HER2/HER2双表位BsADC JSKN003，均处于临床III期。综合来看，全球在研的双抗ADC临床项目的主要的研究靶点包括EGFR、C-MET、HER2、TROP-2、PSMA、PD-L1、FRα等。

双抗ADC药物开发

免疫组化不可或缺

JSKN003：HER2 x HER2双表位抗体ADC

从2023年开始，陆续有BsADC管线顺利进入临床，其中Alphamab Oncology的JSKN003目前已至临床III期。JSKN003靶向HER2的ECD II和IV表位，针对的适应症为胃癌和胰腺癌，并达成了更快的内化杀伤效率。在临床I期实验记录（NCT05494918）以及官方披露的临床I期数据中，研发人员使用IHC方法学检测HER2来进行患者分层，同时对JSKN003及同类型药物疗效进行了对比评估（图2）。

Alphamab Oncology的JSKN003临床I期数据结果^[2]

DM001：TROP2 x EGFR双靶点抗体ADC

2024年7月，多玛医药基于百奥赛图RenLite双抗ADC平台，开发的TROP2 x EGFR BsADC获得FDA IND批准，正式开启了临床I期的研究。根据官方在AACR中披露的数据，在临床前实验中，研发人员使用IHC方法学检测组织中EGFR和TROP2的表达量，确定了DM001药物针对非小细胞肺癌（NSCLC）和胰腺癌均具有优秀的抑制能力（图3）。

多玛医药的DM001临床前药效数据结果^[3]

综上所述，双抗ADC凭借其作用机制，作为优化迭代设计的代表，有望突破单抗ADC的治疗瓶颈。目前，双抗ADC在临床阶段的研发进展顺利，部分产品有望获批上市，或将发展成为实体瘤治疗的新一代利器。在BsADC药物研发过程中，IHC作为关键的检测方法学贯穿全流程。在临床前阶段，通过定位靶抗原的分布特征并定量其表达水平，IHC为药效评估提供直观依据；在临床试验阶段，IHC可用于患者分层及药物疗效分析，为ADC药物开发构建起从临床前到临床的转化桥梁。

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