从源头狙击IgA肾病！APRIL抑制剂临床新突破

2025年3月31日，大冢制药（Otsuka）宣布已向美国FDA提交靶向APRIL（增殖诱导配体）的单克隆抗体Sibeprenlimab（VIS649）的生物制品许可申请（BLA）。该药物通过特异性抑制APRIL活性，为IgA肾病(IgAN)患者的治疗带来新的选择。

IgA肾病（IgAN）是全球最常见的原发性肾小球肾炎，也是慢性肾脏病和终末期肾脏病（ESRD）的主要病因之一。我国约1/3的IgAN患者在确诊后10-20年内进展至ESRD，亟需针对疾病根源的精准治疗手段。传统疗法如RAS抑制剂虽能部分控制症状，但无法阻断致病性IgA的产生及肾脏炎症的进展。近年来，随着对APRIL通路在IgA肾病中核心作用的揭示，靶向APRIL的免疫治疗成为突破点。

APRIL属于属于肿瘤坏死因子（TNF）超家族成员，通过结合B细胞表面的BCMA和TACI受体，促进B细胞存活、增殖及IgA类别转换。IgAN的发病与半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA1）的产生、免疫复合物的形成及在肾脏中积聚密切有关。Gd-IgA1作为致病性自身抗原，形成免疫复合物沉积在肾小球系膜区，激活炎症反应，导致肾功能进行性损害。因此，抑制APRIL活性成为阻断IgA肾病病理进程的关键策略。

此外，B细胞活化因子（BAFF）在IgAN的发病机制中也起关键作用。BAFF在维持外周B细胞的激活、存活和分化中发挥关键作用。微生物抗原可通过与抗原呈递细胞表面的模式识别受体（如Toll-like受体）结合，诱导BAFF和APRIL释放，从而将固有免疫和适应性免疫应答连接起来。BAFF和APRIL进而激活B细胞，促进IgA CSR和B细胞存活，支持B细胞分化为长寿命浆细胞。这些浆细胞可在骨髓、次级淋巴器官和黏膜部位等生存微环境中持续产生抗体，其中包括Gd-IgA1，这可能导致IgA肾病中Gd-IgA1和抗Gd-IgA1自身抗体的持续产生。

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大冢制药研发的Sibeprenlimab（VIS649）是全球首个提交BLA的APRIL单抗，能够选择性地结合并抑制 APRIL 的活性，减少IgA和Gd-IgA1的产生及免疫复合物沉积。关键临床试验数据显示。

如果获得批准，Sibeprenlimab将每四周注射一次，患者可以选择在家自行给药或由护理人员给药，从而提供了便利性。

除Sibeprenlimab外，Zigakibart（BION-1301）作为一种靶向抑制APRIL蛋白的新型抗体药物，展现出了巨大的治疗潜力。Zigakibart通过阻断APRIL与其受体（如BCMA、TACI）的结合，有效抑制B细胞存活和IgA类别转换，从而减少致病性半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA1）的产生。临床试验结果显示，用药24周可使患者蛋白尿减少约33%，疗效持续至36周，同时肾功能保持稳定，安全性良好。目前，Zigakibart已进入III期国际多中心研究（BEYOND研究，NCT05852938），旨在进一步评估其对成人IgA肾病患者的蛋白尿和长期肾功能的影响。

针对APRIL和BAFF的协同作用，多款双靶点及多靶点药物已进入临床阶段。

泰它西普是一种双靶点抑制剂，其通过同时阻断BAFF和APRIL来减少异常B细胞活化和致病性IgA产生。目前，其针对IgAN的适应症正处于临床三期阶段。在2024年ASN肾脏周会议上，泰它西普针对IgA肾病的研究数据显示，该双靶点生物制剂通过阻断BAFF和APRIL显著抑制B细胞异常活化，减少致病性IgA1的产生。网络荟萃分析表明，泰它西普在改善eGFR方面表现最优，240mg组24周蛋白尿降幅达49%。真实世界研究显示，泰它西普组蛋白尿减少54.6%，eGFR保持稳定，且安全性良好，无严重不良事件。此外，泰它西普还成功用于IgA沉积为主型新月体肾炎的罕见病例，展现出其在复杂病例中的治疗潜力。

作为一种可溶性受体融合蛋白，阿塞西普竞争性结合BAFF和APRIL，抑制B细胞活化。2b期ORIGIN研究纳入116例IgA肾病患者，结果显示：治疗24周时，阿塞西普150mg联合组较安慰剂组UPCR降幅达31%（安慰剂组仅7%，p=0.037），其中150mg单药组蛋白尿降低33%；36周时，150mg组UPCR较基线降低33%，较安慰剂组多降35%（p=0.012）。肾功能方面，150mg组eGFR较基线提升1.6%，而安慰剂组下降8.5%（p=0.038）。此外，150mg组36周时致病性Gd-IgA1水平显著降低64%（p<0.0001）。安全性方面，阿塞西普耐受性良好，感染率与安慰剂组相当，严重不良事件发生率低，无低丙种球蛋白血症相关停药。

通过特异性抑制APRIL/BAFF通路，IgA肾病的治疗或将迎来新的时代。ACROBiosystems百普赛斯开发了一系列高纯度、三聚体结构经MALS验证、高生物活性经ELISA/SPR/BLI/Cell based assay验证的APRIL及BAFF蛋白，适用于免疫、抑制剂筛选、细胞活性检测等实验，可加速相关药物的研发进展。

• 蛋白三聚体结构及高纯度（＞90%）经MALS验证

The purity of Human APRIL Protein, His,Flag Tag (Cat. No. APL-H52D1) is more than 90% and the molecular weight of this protein is around 50-70 kDa verified by SEC-MALS.

The purity of Biotinylated Human BAFF Protein, His, Avitag (Cat. No. BAF-H82Q2) is more than 90% and the molecular weight of this protein is around 60-75 kDa verified by SEC-MALS.

• 高生物活性经ELISA验证

Immobilized Biotinylated Human APRIL Protein, Avitag,His Tag (Cat. No. APL-H82Q8) at 1 μg/mL (100 μL/well) on streptavidin (Cat. No. STN-N5116) precoated (0.5 μg/well) plate can bind Human BCMA, Fc Tag, premium grade (Cat. No. BC7-H5254) with a linear range of 0.1-2 ng/mL (QC tested).

• 高生物活性经BLI验证

Loaded Human APRIL Protein, His,Flag Tag (Cat. No. APL-H52D1) on HIS1K Biosensor, can bind Human BCMA, Fc Tag (Cat. No. BC7-H5254) with an affinity constant of 1.88 nM as determined in BLI assay (ForteBio Octet Red96e) (Routinely tested).

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Loaded Human APRIL Protein, His,Flag Tag (Cat. No. APL-H52D1) on HIS1K Biosensor, can bind Human TACI Protein, Fc Tag with an affinity constant of 75 nM as determined in BLI assay (ForteBio Octet Red96e) (Routinely tested).

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• 高生物活性经SPR验证

Human BAFFR Protein, Fc Tag (Cat. No. BAR-H5257) captured on CM5 chip via Anti-human IgG Fc antibodies surface can bind Human BAFF Protein, His,Flag Tag (Cat. No. BAF-H52D4) with an affinity constant of 5.54 nM as determined in a SPR assay (Biacore T200) (Routinely tested).

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• 高生物活性经Cell-based assay验证

Human BAFF Protein, His,Flag Tag (Cat. No. BAF-H52D4) stimulates proliferation of mouse spleen cells. The EC50 for this effect is 1.97-2.90 ng/mL (Routinely tested).

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